Inuyasha és una comèdia romàntica d'acció/aventura amb elements del gènere de terror. La història comença a Tòquio (Japó), amb una estudiant d'institut anomenada Kagome com a protagonista, que de camí a l'institut s'apropa al pou segellat de casa seva (que és un temple shintoista). Ho fa per agafar el seu gat, en Buyo, ja que el seu germà té por d'entrar-hi. Quan s'apropa al pou, un dimoni mig dona mig centpeus l'atrapa. El dimoni diu que la Kagome posseeix l'Esfera dels quatre esperits i intenta agafar-la. En aquest instant, el dimoni desapareix i la Kagome es troba a l'era Sengoku del Japó. La Kagome investiga el lloc i es troba una vella sacerdotessa anomenada Kaede, que assegura que té la mateixa aparença que la Kikyō, la seva germana gran (i una poderosa sacerdotessa), que havia mort i havia estat cremada juntament amb l'esfera dels quatre esperits, emportant-se-la al més enllà. La Kaede li explica la història de com, 50 anys abans, un semidimoni (hanyō) de nom Inuyasha havia intentat robar l'esfera a la Kikyō, ferint-la de mort, però la Kikyō va aconseguir tocar-lo amb una fletxa màgica, que el va deixar inconscient i va fer que pogués recuperar l'esfera abans de morir.

Resulta que la Kagome és la reencarnació de la Kikyō, i que té l'esfera dels quatre esperits dins el seu cos. Quan el dimoni centpeus l’hi treu i se l'empassa, adquirint un gran poder, la Kagome es veu obligada a despertar l'Inuyasha per poder-lo vèncer.

Poc després de recuperar l'esfera, la tornen a perdre, i la Kagome la fa miques accidentalment quan intenta recuperar-la. Les peces es reparteixen per llocs llunyans, i la sèrie narra les aventures de l'Inuyasha i la Kagome a la recerca dels fragments de l'esfera. Mentre els busquen, trobaran nous companys que s'uniran a la seva aventura. A través de la història, els sentiments entre la Kagome i l'Inuyasha augmentaran, tot i que el romanticisme és una part secundària durant la major part de la història.